После переливания крови двоюродная сестра Брюса Бэннера юристка Дженнифер Уолтерс получает способность во время стресса перевоплощаться в сверхсильное существо. Дженнифер предстоит научиться управлять этим даром и применять его во благо при этом продолжать работать в недавно созданном Отделе по правам сверхлюдей.

Американка пакистанского происхождения и мусульманка из Джерси Камала Хан обрела суперспособности после воздействия Тумана Терригена. Выпущенный правителем сверхлюдей Чёрным Громом он пробудил в людях древние гены. В результате Камала получила способность растягивать своё тело и менять внешний облик.

Получив суперсилу в результате сорванного эксперимента, ошибочно обвиненный мужчина сбегает из тюрьмы, чтобы стать наемным супергероем.

Дэвиду Хэллеру поставлен диагноз — шизофрения. Постепенно выясняется, что картины и голоса, которые он видит и слышит, вполне реальны, а не бред его воспаленного разума.

Действия сериала разворачиваются после событий фильма «Мстители». Агент Фил Колсон возвращается в правоохранительную организацию под названием Щ.И.Т., собрав небольшую команду профессионалов, он начинает работу над новыми делами, которые порой бывают очень странными.

Сериал вращается вокруг миссии Родригес до событий четвертого сезона «Агентов Щ.И.Т.».